注册制打假！核心技术花钱买，摇身一变成自研，抗肿瘤创新药企必贝特：我看那树影婆娑，握住了你命运的咽喉

公司目前商业化进度最快的产品，是一款存在有效期的授权许可产品，授权方还是一家美国药企。

(相关资料图)

作者|罗兰

编辑|小白

近日，生物医药企业必贝特的科创板IPO成功过会，将于近期上市。

基于单臂试验的创新药，实际效果不好说

必贝特的核心业务是创新药，聚焦于肿瘤、自身免疫性疾病等领域。

公司自主研发的创新药中，已有6个产品管线处于临床试验阶段，且全部面向国内市场。

其中，进入III期的只有一款，即BEBT-209；另一款则是进入II期关键性试验的BEBT-908。

这里需要注意，进入III期的不一定比进入II期的药物更快上市，后者可能在之后的试验中进度更快。

比如BEBT-209预计是在2024年提交NDA，上市就得等到2025年以后。

而BEBT-908已在2022年12月提交了PRE-NDA的会议申请，预计最快在2024年一季度获批上市。

这样算下来，BEBT-908就可能更早在国内上市。2025年之前，公司能够商业化的产品仅有BEBT-908这一款。

为什么BEBT-908可以先于BEBT-209上市？

一个很重要的因素是试验的类型。BEBT-908进入II期之后，采用的是单臂试验，不经过III期就可以附条件上市。

单臂试验不设立平行对照组，没有随机与盲法。样本量减少了，疗效评价时间缩短了，药物上市进程也就变快了。

但是缺陷也非常明显，那就是在评估疗效的时候会引入偏倚因素，进而导致研究结果难以判断。

简单讲，根据这个试验研发出来的药物不一定有效果，风险较高。

即使成功上市，后面还需要进行确证性试验。如果一些数据不及预期，可能会被撤销上市。

（来源：必贝特招股说明书）

显然，单臂试验不是最佳的试验形式，它一般适用于抗肿瘤药的研发。

晚期肿瘤患者在无药可救的情况下，只能放手一搏。于是，一些抗肿瘤药通过单臂试验得以迅速上市。不过这些药物的实际效果怎么样，副作用大不大，就不好说了。

未来可能有11款产品同台竞争

BEBT-908是小分子靶向抗肿瘤药，最先推进的适应症是r/rDLBCL（复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤）。

其目标患者是那些至少接受过2个治疗方案之后，仍然没有效果或复发的患者，即治疗线数在三线及以上。

和一般靶向药物相比，BEBT-908的最大特点是双靶点，通过同时抑制两个靶点——PI3K和HDAC，来破坏肿瘤细胞赖以生存的信使网络。

PI3K是指磷脂酰肌醇3激酶，属于肿瘤细胞信使核心蛋白激酶靶点。HDAC是组蛋白脱乙酰酶，属于表观遗传学靶点。

PI3K的异常激活是恶性肿瘤发生的重要原因。而HDAC的异常激活则会导致蛋白的表达失调，促使癌症的发展。

公司的临床前结果显示，如果同时抑制PI3K和HDAC，则会产生协同抗肿瘤作用。

截至2022年上半年末，国内已获批用于三线及以上治疗r/rDLBCL的药物，为复星医药（600196.SH、02196.HK）引进的阿基仑赛注射液、药明巨诺（02126.HK）的瑞基奥仑赛注射液，它们的上市时间均在2021年。

然而，这两款药物都是CAR-T疗法，一大优势是ORR（客观缓解率）较高。

阿基仑赛的ORR可以达到79%，瑞基奥仑赛也有75.9%，而BEBT-908就只有50%。

（来源：必贝特招股说明书）

CAR-T疗法的缺点也很明显，细胞过度活跃，容易引发炎症风暴。另外，CAR-T细胞在体内的持续性不高，不能对肿瘤细胞进行长期监控，难以应对肿瘤复发。

以上只是疗效方面的缺陷，CAR-T疗法还有成本方面的缺陷。

CAR-T疗法的治疗流程复杂，且都是个性化定制，所以治疗费用非常昂贵，药物的可及性很低。

阿基仑赛、瑞基奥仑赛的单次治疗费用，分别高达120和129万元，而且还未进入医保。

你没听错，打一针就要花100万，得多有钱才能用得起。

目前，国内还没有三线及以上治疗r/rDLBCL的小分子靶向药物。

针对PI3K或HDAC的在研靶向药，除了BEBT-908之外，还有徐诺药业的艾贝司他、百济神州（688235.SH、06160.HK）的BGB-10188，后两者目前也处于临床II期。

不过，徐诺药业和百济神州的产品都是单靶点，要么只针对HDAC，要么只针对PI3K。

另外，治疗r/rDLBCL，不一定非得是PI3K和HDAC这两个靶点，还可以通过其他靶点，而且也不一定非得是靶向疗法。

这样算下来，国内处于临床II期及以后阶段的新药就有9款，BEBT-908只是其中之一。

如果9款产品都成功上市，再加上已上市的2款，整个市场就有11款产品。由此看来，BEBT-908面临的市场竞争是非常激烈的。

本来是一个蓝海市场，搞不好哪天就变成“竞品层出不穷、药价下降”的红海市场。

对患者来说，这肯定是一个好消息，但对企业而言，就是妥妥的利空了。

（来源：必贝特招股说明书）

最后还要注意一个风险。

很多抗肿瘤药物通过单臂试验快速上市，凭的就是较高的ORR，但衡量肿瘤药疗效的还有一个重要指标：OS（患者的总生存期）。

现有的研究证实，ORR与OS并没有关联。

使用高ORR的药物，患者的寿命不一定会延长，甚至还有巨大的副作用。抛开OS，只凭ORR谈药物的抗肿瘤效果，肯定是不全面的。

BEBT-908也面临这个问题，如果后期的OS数据不合格，即便已上市销售也得撤下来。

所以，早上市的药，最后的结果未必是好的。

最快也得到2024年才可能有业绩

由于核心产品都处于研发阶段，所以公司的主营业务收入为0，其他业务收入不到100万，基本可以忽略不计。

报告期内，其净利润和自由现金流均为负数。

这种长期亏损，现金流持续流出的情况要改善，至少得等到2024年一季度，而且还是最快的估计。

（制图：市值风云APP）

研发开支是公司最大的开支项目。

以BEBT-908为例，2019-2022上半年，光是花在BEBT-908（包括所有适应症）身上的研发费用，就超过7,000万。

而公司给BEBT-908的研发预算，高达3.4亿。

（来源：必贝特招股说明书）

公司一直对研发投入做费用化处理，不存在资本化的情况。

必贝特的会计处理看起来挺保守的，符合审慎原则。但仔细一看，就发现事情没这么简单。

研发费用不做资本化处理是有原因的。

研发费用主要包括三个组成部分：研发服务费、职工薪酬以及股权激励费用。其中，研发服务费是大头，占研发费用的50%左右。

（来源：必贝特招股说明书）

那么，这个研发服务费到底是指什么？

根据公司的问询函回复公告，研发服务费主要包括CRO、CDMO服务费以及医院的临床试验服务费。这些费用其实可以统称为委托第三方的研发费用，或者叫外包研发费用。

2019-2021年，外包研发费用一直高于内部研发费用。2021年，外包的研发费用占研发费用的比重甚至超过70%。

由此可知，公司将大部分的研发工作外包给了别人。

（来源：必贝特公告）

按道理讲，研发外包是医药行业的普遍现象。

药企为了降低研发成本，分担研发失败的风险，常常会将部分或者全部的研发工作外包给CRO、CDMO等外包服务供应商。

但对创新药企业来说，外包研发占比过高，能否说明药企的研发水平不够看呢？答案显然是否定的。

外包研发与公司整体的研发实力没有必然联系，因为外包的主要是非核心研发环节，只要核心研发环节掌握在自己手里就可以了。

以百济神州为例，其研发支出也是全部费用化。2018-2021年上半年，外包研发占比一直高于50%，最高可以超过60%，与必贝特水平差不多。

（制图：市值风云APP）

标榜自主研发，竟是授权许可

既然无法从研发费用的构成去评估公司的技术实力，那就看看公司的专利引进情况。

6个处于临床阶段的在研产品，有2个是授权许可：BEBT-305与BEBT-908。

公司认为，这两个产品的技术来源均是自主研发，理由是：

钱长庚、蔡雄是BEBT-305和BEBT-908化合物核心专利的主要发明人。而二位身份又比较特殊，前者是公司的实控人，后者是核心技术人员。

风云君认为，公司给的理由是没有什么说服力的。

技术人员虽然是研发活动的参与者，但他们无法脱离所在的企业，而独立开展研发活动，必然要借助企业的资源。

所以，技术人员在企业里的发明创造，一般都是职务类发明创造，其产权都是归企业。

但有一种情况是例外，那就是非职务类的发明创造，但钱长庚、蔡雄二人显然不是例外。

不管是BEBT-305、还是BEBT-908，都是由钱长庚、蔡雄二人在美国的药企CURIS（CRIS.O）任职期间研发的。

钱长庚从2001年开始就在CURIS工作，后来一路升到了资深副总裁，而蔡雄在CURIS的最高职位则是化学副总裁。

（来源：必贝特招股说明书）

2012年，公司从CURIS那拿到了BEBT-908在中国的专利独占许可。

CURIS将BEBT-305的相关专利许可授予了药企REGRANION。2020年1月，公司又从REGRANION那拿到了BEBT-305在中国的专利独占许可。

BEBT-305和BEBT-908的专利权，实际上是归CURIS所有，技术源头来自CURIS。

果然，什么都骗不了风云君新装的这款据说全宇宙最牛掰格拉斯钛合金慧眼。

根据授权合同，专利授权存在有效期。有效期到了，公司需要与CURIS续签合同。

（来源：必贝特招股说明书）

BEBT-908是目前商业化进度最快的产品，然而这是一款存在有效期的授权许可产品，授权方还是一家美国的药企。

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